Ryo Saeba est le nettoyeur City Hunter. Après plusieurs années passées à faire le ménage aux Etats-Unis avec son fidèle revolver Python, il prend des contrats à Shinjuku, au Japon, son pays natal. Dans la vie de tous les jours, c’est quelqu’un de haut en couleur, qu’on ne peut pas louper s’il passe près de nous : il n’arrête pas de draguer les belles femmes, au point de se prendre cinquante râteaux par jour. Son premier partenaire dans le métier, au Japon, était Hideyuki Makimura. À son décès, il lui a promit de prendre soin de sa petite sœur, Kaori, qui devient dès lors sa nouvelle partenaire. Entre eux deux, c’est une scène de ménage continuelle : même s’ils ne veulent pas l’avouer, ils ressemblent à un vieux couple dont le mari est volage et l’épouse, pragmatique.